Estase gañando a batalla contra o cancro colorrectal?

*Un artigo de

A publicación na revista científica The New England Journal of Medicine dun artigo no que se constatou a remisión completa de todos os casos de cancro de colon nun grupo de pacientes tratados cun fármaco chamado dostarlimab espertou un gran interese público. Pero como debemos interpretar estes datos?

En primeiro lugar, hai que indicar que non é un medicamento novo, pois está autorizado desde abril de 2021 para o tratamento, en monoterapia e en determinadas circunstancias, de pacientes adultas con cancro de endometrio.

O dostarlimab é un fármaco que pertence ao grupo dos chamados inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI). Consiste, tecnicamente, nun mAb –anticorpo monoclonal humanizado do isotipo IgG4– capaz de unirse a uns receptores das células T da inmunidade, chamados PD-1, e bloquear a unión a estes dos seus ligandos endóxenos (PD-L1/2), as substancias naturais que sintetiza o noso organismo para unirse a eses receptores.

É dicir, trátase de evitar a unión do ligando ao receptor, porque ocasiona unha inhibición da actividade das células T: frea a súa proliferación, a produción de citoquinas e a actividade citotóxica, ou sexa, a súa capacidade de destruír outras células.

Por tanto, o dostarlimab potencia as respostas das células T e aumenta a reacción inmunitaria antitumoral, como se constatou na diminución do crecemento tumoral en ratos sinxénicos (con xenes idénticos).

Que son os inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI)?

Os ICI poderían considerarse como un tipo de inmunoterapia pasiva que facilita e mellora a resposta inmunitaria existente do organismo. Na actualidade, existen dúas familias de ICI, con diferente mecanismo e lugar de acción: os anti-CTLA-4 e os anti-PD/PD-L1/2. O dostarlimab pertence a esta última.

Cando as células T son estimuladas por un antíxeno –unha substancia estraña ao organismo–, expresan na súa superficie unhas moléculas PD (receptores de morte programada) que evitan unha sobreactivación do sistema inmunolóxico. Pero cando os seus ligandos (PD-L1/2), expresados habitualmente por células dendríticas ou macrófagos, únense a eles, prodúcese un sinal de desactivación.

Precisamente, este fenómeno ten lugar en múltiples tumores que expresan na súa superficie grandes cantidades de PD-L1/2, o que lles permite escapar ao control do sistema inmunolóxico e continuar a súa proliferación. Pódese dicir que a evasión da vixilancia inmunitaria desempeña un papel fundamental na carcinoxénese, proceso polo cal as células normais se transforman en tumorais.

Os inhibidores de PD-1 e 2 (nivolumab, pembrolizumab e dostarlimab) ou os inhibidores de PD-L1/2 (atezolizumab, avelumab e durvalumab) actúan sobre as células T e bloquean as proteínas de puntos de control. Así é como estimulan a resposta inmune, ao permitir que as células T destrúan as células tumorais. Este efecto en diferentes tipos de cancro motivou a procura, nos últimos anos, de máis puntos de control inmunitarios potenciais como obxectivo terapéutico.

Manifestacións do cancro colorrectal

O cancro colorrectal (CCR) é o terceiro tipo de tumor que máis prevalece e o segundo en termos de mortalidade en todo o mundo. En España, a incidencia estimada é de 43.398 casos: 28.706 tumores de colon e 14.664 de recto en 2022.

Ao redor do 25% dos pacientes presentan enfermidade metastásica no momento do diagnóstico, e un terzo das persoas con enfermidade limitada inicialmente desenvolverán metástase con posterioridade. Isto explica as altas taxas de mortalidade notificadas para os tumores colorrectais.

O CCR é unha enfermidade moi heteroxénea. Un subgrupo xenético ben descrito son os tumores con deficiencia do sistema de reparación de apareamentos erróneos ou alta inestabilidade de microsatélites (dMMR ou MSI-H polas súas siglas en inglés, respectivamente). Supoñen o 15% de todos os pacientes con CCR e o 4% dos enfermos con CCR mestastásico.

Existen dúas formas de cancro colorrectal MSI-H. O primeiro consiste no tipo hereditario, causado pola deficiencia do sistema MMR debido a unha mutación dos xenes MMR. Predispón á síndrome de Lynch ou cancro colorrectal hereditario non polipósico, o cancro de colon hereditario máis común.

O segundo é a forma esporádica, que está relacionada cunha inactivación epixenética da mesma vía. É dicir, as modificacións xenéticas desenvólvense ao azar ao longo da vida, e non están asociadas a factores hereditarios.

A síndrome de Lynch aumenta o risco doutros tipos de cancro e ten implicacións para os parentes dos afectados. Por iso, estes pacientes necesitan vixilancia continuada, mentres que os seus familiares deben ser avaliados preventivamente para a detección de dMMR.

ICI e cancro colorrectal dMMR

Os ICI transformaron o tratamento deste subtipo de cancro, así como doutros tumores sólidos con dMMR, ao producir respostas duradeiras que prolongan a supervivencia dos pacientes.

O primeiro medicamento deste tipo probado en pacientes con CCR dMMR foi o anticorpo anti-PD-1 pembrolizumab. Confirmou unha supervivencia libre de progresión significativamente maior e con menos efectos adversos que a quimioterapia como tratamento de primeira liña no CCR metastásico.

Dostarlimab e cancro colorrectal dMMR

O dostarlimab tamén está a ser avaliado en ensaios clínicos de fase II en pacientes con CCR dMMR. Foron publicados os resultados do ensaio NCT04165772, no que se administraron 500 mg, cada 3 semanas e durante 6 meses, a persoas en estadio II ou III.

Os criterios principais de valoración foron a resposta clínica completa (ausencia de evidencia do tumor no exame clínico, endoscópico ou por imaxe) en 12 meses tras concluír o tratamento con dostarlimab ou a resposta patolóxica completa (ausencia de lesión tumoral tras analizar o tecido baixo o microscopio) despois da finalización do devandito tratamento, con ou sen quimiorradioterapia.

Con todo, a mostra deste estudo foi moi pequena: de tan só 12 pacientes. En calquera caso, a remisión foi completa en todas as persoas e o tumor foi indetectable mediante exame físico, endoscopia e técnicas de diagnóstico por imaxe (PET e resonancia magnética).

A eficacia e a seguridade de dostarlimab están a avaliarse no ensaio clínico GARNET (NCT02715284). Inclúe a mulleres con tumores sólidos dMMR avanzados, e un dos subgrupos está integrado por pacientes con tumores maioritariamente gastrointestinais.

No caso dos pacientes con cancro colorrectal (144), a porcentaxe de resposta obxectiva confirmada é do 36,2% e notificáronse efectos adversos graves relacionados co tratamento no 8,3%. O máis frecuente foi o aumento da lipasa, unha encima pancreática, aínda que só dous pacientes tiveron que interromper a inmunoterapia debido ás devanditas reaccións.

Outros ensaios clínicos en curso, como o NCT02817633, o NCT03250832 ou o NCT05239546, están a analizar tamén o beneficio de dostarlimab neste contexto.

Seguridade dos ICI e o dostarlimab

Os efectos adversos dos ICI son completamente diferentes aos observados coa quimioterapia. Os máis comúns están relacionados con alteracións da inmunidade, incluíndo os efectos autoinmunitarios.

Das dúas familias de axentes ICI, os síntomas gastrointestinais parecen ser máis habituais cos inhibidores CTLA-4, mentres que as manifestacións pulmonares ou tiroideas poden aparecer máis frecuentemente cos inhibidores PD-1. Os problemas hepáticos son menos comúns e preséntanse con frecuencias case similares en ambos os tipos de fármacos.

En xeral, os efectos secundarios máis frecuentes para os dous tipos de compostos son os síntomas cutáneos. Destacan o prurito ou o vitíligo, que hai que abordar cun tratamento específico inicial e continuar con esteroides orais.

Con respecto ao dostarlimab, nas 515 pacientes con tumores sólidos avanzados ou recorrentes que participaron no estudo GARNET, incluídas as pacientes con cancros colorretais, as reaccións adversas máis frecuentes (cunha prevalencia superior ao 10%) foron a anemia (25,6%), náuseas (25%), diarrea (22,5%), vómitos (18,4%), artralxia ou dor de articulacións (13,8%), prurito (11,5%), erupción cutánea (11,1%), febre (10,5%) e hipotiroidismo (10,1%).

Producíronse reaccións adversas graves no 8,7% das pacientes, a maioría delas relacionadas co sistema inmunitario. O tratamento con dostarlimab houbo de ser suspendido de forma permanente debido aos efectos secundarios en 17 pacientes (3,3% da mostra).

Conclusión: é precisa máis evidencia clínica

Os resultados publicados por The New England Journal of Medicine poden parecer espectaculares e é evidente que nos atopamos cunha nova forma de abordar o tratamento dos enfermos con CCR. Con todo, o reducido tamaño da mostra analizada (12 persoas) é unha limitación moi importante e requírese a súa confirmación nunha serie maior de pacientes.

O realmente revolucionario sería que os enfermos con este tipo de cancro colorrectal póidanse tratar unicamente con inmunoterapia antes da cirurxía. Nos casos nos que a resposta fose completa, simplemente tería que facerse un seguimento e se, tras dous ou tres anos, non hai recidivas (reaparición do tumor tras un período máis ou menos longo de ausencia de enfermidade), poderiamos considerar que a enfermidade estaría curada, sen necesidade de cirurxía, radioterapia ou quimioterapia.

Pero para confirmar esta hipótese é preciso estudar a eficacia do dostarlimab nunha mostra de pacientes moito maior e facer un seguimento máis longo dos mesmos. E, sobre todo, comparar os resultados cos tratamentos convencionais: radioterapia, quimioterapia e cirurxía. Aínda que os resultados do estudo son verdadeiramente positivos, o nivel de evidencia necesario aínda non se alcanzou.

---

*Francisco López-Muñoz é profesor titular de Farmacoloxía e vicerreitor da Investigación e Ciencia da Universidad Camilo José Cela. José Antonio Guerra Guirao é profesor de Farmacoloxía e Toxicoloxía da Facultade de Farmacia da Universidad Complutense de Madrid.

Cláusula de divulgación: As persoas asinantes non son asalariadas, nin consultoras, nin posúen accións, nin recibe financiamento de ningunha compañía ou organización que poida obter beneficio deste artigo, e declararon carecer de vínculos relevantes máis alá do cargo académico citado anteriormente.