Investigadores do Consello Superior de Investigacións Científicas (CSIC) lideran un estudo que demostrou que unha mutación do xene RRAS2 actúa como un indutor do cancro nun amplo espectro de células do noso organismo. A través do estudo das células tumorais xeradas tras a expresión desta versión mutante, este traballo, publicado na revista Cell Reports, iluminou tamén os cambios que provoca en cada un dos tipos celulares que orixinan devanditos tumores. Isto permitiu descubrir talóns de Aquiles en cada un deles e, á súa vez, levou a identificar fármacos que poderían ser usados para tratar a pacientes con tumores que alberguen mutacións no xene RRAS2.
A secuenciación intensiva do xenoma de tumores realizada ao longo dos últimos anos permitiu identificar miles de alteracións xenéticas, denominadas mutacións. O gran reto científico é determinar cales destas mutacións son relevantes no desenvolvemento do cancro e, tras iso, descubrir os cambios que provocan nas células normais do noso organismo para convertelas en células malignas. Ademais, a maioría de alteracións xenéticas presentes nos cancros humanos atópase a moi baixa frecuencia, o que dificulta enormemente establecer a súa relevancia usando exclusivamente pacientes humanos.
O gran reto científico é determinar que mutacións son relevantes no desenvolvemento do cancro e, tras iso, descubrir os cambios que provocan nas células normais do noso organismo para convertelas en células malignas
“Abordar estes retos é importante non só para entender a causa do cancro, senón tamén para a implementación efectiva da medicina personalizada, a cal se basea no deseño de terapias en función do patrón de mutacións que exhiben os tumores en pacientes específicos”, sostén Xosé Bustelo, coordinador do estudo e investigador do CSIC no Centro de Investigación del Cáncer (CIC-CSIC-USAL). A mutación que foi estudada por estes investigadores representa unha alteración moi pequena, xa que implica o cambio dunha única letra (nucleótido) das 82.000 das que está composto o xene RRAS2.
Con todo, este pequeno cambio é crítico, debido a que fai que a molécula codificada por este xene cambie o seu comportamento de forma radical. En palabras de Bustelo: “Mentres que a versión normal desta molécula funciona como un interruptor que pode acenderse ou apagarse dependendo da presenza de diversas mensaxes extracelulares, a versión mutante está permanente ancorada no estado activado, o que a fai funcionar de forma crónica sen poder apagar nunca. Iso fai que estas moléculas mutantes manden sinais de forma ininterrompida, o que provoca a proliferación descontrolada das células que albergan mutacións neste xene. Esta división continuada é o que provoca, co tempo, a formación de tumores en distintas partes do organismo.”
Metodoloxía precisa para un tratamento preciso
Un impedimento importante para o desenvolvemento do estudo era que a baixa frecuencia das alteracións xenéticas facía imposible realizar estudos de causalidade usando grupos de pacientes de cancro. Para establecer o papel real desta alteración xenética en procesos tumorales, o grupo de Xosé Bustelo decidiu xerar un rato modificado xeneticamente no que esta mutación se podía inducir a vontade dos investigadores en estadios postnatais.
Para establecer o papel real desta alteración xenética en procesos tumorales, o grupo de Xosé Bustelo decidiu xerar un rato modificado xeneticamente no que esta mutación se podía inducir a vontade
Con esta estratexia, querían mimetizar o máis exactamente posible o que ocorre nos estadios máis temperáns dos tumores humanos: a aparición dunha alteración xenética determinada nas células sas dun órgano adulto dun individuo e, a partir de aí, ver como estas células evolucionan a longo prazo. “A análise posterior das células tumorais procedentes de cada un destes cancros permitiunos coñecer os cambios que a mutación en RRAS2 inducía no comportamento das células orixinaban os tumores e, como consecuencia, descubrir as súas vulnerabilidades terapéuticas”, indica Bustelo.
“Estas investigacións permitíronnos tamén identificar que dianas e fármacos serían os máis adecuados para eliminar os tumores con mutacións neste xene. En concreto, vimos que a gran maioría dos tumores inducidos por RRAS2 teñen como talón de Aquiles principal unha molécula denominada mTORC1 para a cal xa existen fármacos dispoñibles”, engade Laura Clavaín, investigadora no Centro de Investigación del Cáncer.
Unha diana fronte á síndrome de Noonan
Fóra do ámbito do cancro, os resultados do presente traballo poden ser tamén de utilidade para saber os efectos que as mutacións do xene RRAS2 inducen a nivel embrionario para xerar a enfermidade conxénita coñecida por síndrome de Noonan. Esta enfermidade, que se orixina tras o desenvolvemento de mutacións en xenes específicos nas primeiras fases do desenvolvemento embrionario, está asociada a problemas no desenvolvemento da cabeza e dos sistemas circulatorio, muscular e nervioso que, en última instancia, afectan moi severamente á calidade de vida e supervivencia a longo prazo dos individuos que a padecen.
Os resultados do presente traballo poden ser tamén de utilidade para saber os efectos que as mutacións do xene RRAS2 inducen a nivel embrionario para xerar a enfermidade conxénita coñecida por síndrome de Noonan
“O noso traballo indica que os individuos afectados desta síndrome probablemente teñan unha alta tendencia a desenvolver algúns tipos tumorais a medida que avanzan na súa idade adulta. Tamén revelou que tipo de fármacos poderían ser de interese para corrixir algúns dos problemas médicos que manifestan os individuos que padecen esta síndrome”, indica Isabel Fernández-Pisonero, investigadora do Instituto de Bioloxía e Xenética Molecular (IBGM-CSIC-UVA).
O estudo publicado foi o resultado do traballo do grupo de investigación liderado por Xosé Bustelo (Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer y Conexión-Cáncer do CSIC) onde colaboraron tamén os grupos de Dolores Caballero (Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, CIBERONC e Hospital Universitario de Salamanca) e Balbino Alarcón (Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, CSIC, Madrid).
O traballo foi posible grazas ao financiamento da Asociación Española Contra el Cáncer, a cal apoiou o proxecto cooperativo ao longo do últimos cinco anos e os contratos de varios dos compoñentes do grupo de Xosé Bustelo que participaron neste traballo (Laura Clavaín, Javier Robles-Valero). Outras fontes de financiamento inclúen axudas da Junta de Castilla y León, a Agencia Estatal de Investigación e a Fundación La Caixa.
Referencia: A hotspot mutation targeting the R-RAS2 GTPase acts as a potent oncogenic driver in a wide spectrum of tumors (Publicado en Cell Reports).
