Investigadoras do Centro de Regulación Xenómica e do Vall d’Hebron Instituto de Oncoloxía demostraron que a inhibición simultánea de dúas proteínas diferentes pode representar unha nova estratexia para facer fronte ao cancro de mama triplo negativo, a forma de cancro de mama máis agresiva e resistente aos fármacos. Os achados publícanse hoxe na revista EMBO Molecular Medicine.
O cancro de mama é o tipo de cancro máis diagnosticado e a cuarta causa máis común de morte relacionada co cancro nas mulleres, con máis de dous millóns de casos en todo o mundo e 685.000 mortes no ano 2020.
Ao redor dun de cada sete (15 %) destes casos son unha forma altamente agresiva da enfermidade coñecida como o cancro de mama triplo negativo. O prognóstico deste tipo de tumor é malo, porque a enfermidade é altamente resistente aos tratamentos existentes, xa que as súas células carecen dos receptores aos que se dirixen os fármacos contra o cancro de mama.
As análises enfocáronse a avaliar a idoneidade do encima LOXL2 como biomarcador para predicir o éxito dos tratamentos
Recentemente, demostrouse que o encima LOXL2 promove o crecemento do cancro de mama triplo negativo. Un equipo liderado por Sara Sdelci, do Centro de Regulación Xenómica, e Sandra Peiró, xunto co Grupo de Investigación Traslacional do Cancro Gastrointestinal Non Colorrectal do Instituto de Oncoloxía Vall d’Hebron, levou a cabo varias análises para avaliar a idoneidade da encima como biomarcador para predicir o éxito de tratamentos.
Descubriron que a expresión de LOXL2 só predí os resultados de fármacos que se dirixen a BRD4, unha proteína que promove o cancro. Impulsadas polos seus achados, as investigadoras levaron a cabo máis experimentos para avaliar se as proteínas LOXL2 e BRD4 poderían estar a colaborar para axudar ás células de cancro de mama triplo negativo a proliferar.
Varios experimentos demostraron que LOXL2 interacciona cunha versión de BRD4 dentro do núcleo das células. As investigadoras tamén demostraron que esta interacción muda a expresión de determinados xenes que axudan a proliferación das células de cancro de mama triplo negativo. A inhibición de ambas as proteínas, ao mesmo tempo, interrompeu estas interaccións e axudou a retardar o crecemento do cancro en cultivos celulares (in vitro) e en tres modelos diferentes de rato (in vivo).
“Profundamos a nivel molecular para entender como as células de cancro de mama triplo negativo crecen e descubrimos un novo mecanismo que pode explotarse con fins terapéuticos. É emocionante, porque unha estratexia de dobre ataque dirixida a ambas as proteínas podería combinarse con outros tratamentos e transformar o cancro de mama triplo negativo, pasando de ser unha enfermidade cun prognóstico desfavorable a unha controlable”, afirma Laura Pascual Reguant, primeira autora do estudo e investigadora postdoutoral no Centro de Regulación Xenómica, en Barcelona.
Os achados teñen implicacións importantes para unha clase experimental de fármacos coñecidos como inhibidores BET, que demostraron resultados prometedores na loita contra o cancro de mama triplo negativo
Os achados teñen implicacións importantes para unha clase experimental de fármacos coñecidos como inhibidores BET, que demostraron resultados prometedores na loita contra o cancro de mama triplo negativo. Os inhibidores BET actúan comprometendo a función de BRD4, pero non lograron chegar á clínica porque as células de cancro de mama triplo negativo adquiren resistencia ao tratamento. As autoras do estudo cren que a modulación simultánea de BRD4 e LOXL2 podería axudar a vencer esta resistencia.
Falta traballo antes de que os nosos achados beneficien os pacientes, pero os progresos na comprensión dos mecanismos desta enfermidade son unha boa noticia
SARA SDELCI, xefa dun grupo de investigación no Centro de Regulación Xenómica de Barcelona
O seguinte reto será atopar a forma de dirixirse de forma segura e eficaz a ambas as proteínas á vez. Unha posible estratexia é combinar inhibidores diferentes. Os inhibidores de BET xa están a atacar diferentes versións de BRD4 en 30 ensaios clínicos, cinco dos cales son dirixidos ao cancro de mama triplo negativo. Tamén existen inhibidores de LOXL2, pero non se explorou a súa seguridade nin eficacia no tratamento do cancro. A combinación de ambos os inhibidores non foi probada.
“Falta máis traballo antes de que os nosos achados beneficien os pacientes, pero calquera progreso na comprensión dos mecanismos desta enfermidade altamente agresiva é unha boa noticia. A medida que continuamos desvelando os mecanismos que explican como prolifera o cancro de mama triplo negativo, os desafíos en saúde que se expoñen poderían ser máis manexables do que pensabamos”, conclúe Sdelci.
