O traballo baséase no descubrimento previo de que os tumores de colon producen cantidades elevadas dunha subunidad transportadora de aminoácidos chamada CD98hc. Este achado promoveu o desenvolvemento dun anticorpo modificado da clase de ADC (anticorpo conxugado a fármaco) que ataca de maneira específica as células tumorais de cancro de colon. A investigación foi dirixida polo investigador do Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL) Juan Carlos Montero González e polo investigador do Centro de Investigación do Cancro (centro mixto da Universidade de Salamanca e o CSIC) Atanasio Pandiella Alonso, ambos os pertencentes ao Ciber de Cancro.
Tamén contou coa participación do grupo de Alberto Muñoz Terol, do Instituto de Investigacións Biomédicas Sols-Morreale (CSIC-UAM), en Madrid, tamén pertencente a Ciberonc. Nun estudo previo, o equipo de investigación descubriu unha nova diana terapéutica na superficie das células tumorais, denominada CD98hc. Posteriormente, contra esta diana terapéutica, desenvolveuse un fármaco do tipo ADC que resultou ser moi potente e específico para este tipo de tumor. Os ADCs son anticorpos aos cales se lles pegou un axente tóxico para a célula.
Desta forma, estes fármacos suman o efecto antitumoral do anticorpo e o efecto antitumoral do fármaco que levan pegado. “A necesidade de incorporar novos fármacos dirixidos ao cancro de colon levou ao noso grupo a avaliar se CD98hc pode ser unha boa diana terapéutica neste tipo de tumor”, indica Montero.
“A necesidade de incorporar novos fármacos dirixidos ao cancro de colon levou ao noso grupo a avaliar se CD98hc pode ser unha boa diana terapéutica neste tipo de tumor”
JUAN CARLOS MONTERO, investigador do CSIC
En primeiro lugar, analizáronse os niveis de expresión de CD98hc no tecido tumoral e normal de pacientes con cancro de colon. Nestes experimentos, observouse que a cantidade de CD98hc nas células tumorais do colon era moito maior que en células non tumorais (sas). Esta diferenza de expresión de CD98hc entre a célula tumoral e a célula sa permite actuar preferentemente sobre a tumoral utilizando, por exemplo, anticorpos específicos contra esa proteína. Con este propósito, desenvolveuse un ADC que recoñecía de maneira específica a CD98hc. Unha vez penetra no interior celular, o ADC provoca a morte da célula tumoral.
“Debido á eficacia clínica que están a ter este tipo de fármacos noutras patoloxías e á eficacia que tivo o ADC contra CD98hc, xerada polo noso grupo en cancro de mama, decidimos avaliar o potencial deste ADC en cancro de colon”, sinala Pandiella. “Nestes experimentos observouse – engade Montero- que este ADC posuía unha potente e específica actividade antitumoral fronte a células de cancro de colon”. O ADC contra a proteína CD98hc non só impediu que as células tumorais proliferasen, senón que tamén provocou a morte destas, reducindo o tamaño tumoral.
Células cultivadas in vitro para entender o cancro
Estes estudos complementáronse co labor do grupo de Madrid, que traballa con organoides, que son modelos experimentais derivados de pacientes. Avaliouse a eficacia antitumoral e a toxicidade do ADC contra CD98hc en varios organoides xerados a partir de tecido normal e tumoral colónico procedentes de pacientes con cancro de colon. “Nestes estudos – explica Alberto Muñoz – puidemos comprobar que o fármaco dirixido contra a proteína CD98hc impedía o crecemento dos organoides tumorais e, ademais, o seu efecto foi mínimo nos organoides sans. Estes resultados indican que este novo fármaco podería atacar de maneira máis selectiva ao tecido tumoral fronte ao tecido san, mitigando os efectos secundarios”.
En definitiva, resalta Pandiella: “Os resultados obtidos con este novo fármaco dirixido contra CD98hc nos diferentes modelos preclínicos de cancro de colon abren a porta para a súa posible avaliación en ensaios clínicos”. Doutra banda, é necesario mencionar que a proteína CD98hc tamén se atopa altamente expresada noutros tipos de tumores, ademais do cancro de colon e cancro de mama. Por tanto, o uso de fármacos dirixidos contra esta diana podería ser útil noutras patoloxías.
O estudo contou con financiamento por parte do Instituto de Saúde Carlos III, o Ministerio de Ciencia e Innovación, a Consejería de Educación de la Junta de Castilla y León, e entidades privadas [Fundación CRIS contra o cancro, Unidos Contra o Cancro de Toro e Provincia de Zamora (UCCTA), Asociación Leonesa de Mujeres Operadas de Cancro de Mama (ALMOM), Asociación Ceutí de Mujeres Mastectomizadas (ACMUMA)].
